Genética

O que é Epigenética: Definição, exemplos história

O que é Epigenética: Definição, exemplos história
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Definição de epigenética. O termo epi é derivado do prefixo grego que significa sobre, ou ao lado. A epigenética examina a camada extra de instruções que se encontram sobre ou sobre o DNA, que controlam o modo como os genes são expressos. Todas as células do corpo contêm o mesmo código genético. No entanto, cada uma dessas células tem diferentes estruturas e funções. Uma célula do coração, por exemplo, é muito diferente de uma célula nervosa.

A epigenética procura entender como isso acontece. Explora como certas marcas químicas ligadas a diferentes partes do DNA e suas proteínas associadas podem ativar ou silenciar genes. Tais mudanças químicas são conhecidas como modificações epigenéticas. Este processo não altera o código genético subjacente. Em vez disso, ele controla quais genes são ativados ou desativados em células individuais, o que determina a estrutura e a função específicas da célula.

O mecanismo epigenético desempenha um papel importante no desenvolvimento normal da célula e na manutenção do equilíbrio ou homeostase do corpo. Qualquer perturbação do processo epigenético pode ter grandes conseqüências adversas à saúde e ao comportamento. Isso pode ser afetado por desequilíbrios internos dentro do próprio corpo e por fatores ambientais e de estilo de vida mais amplos.

A maioria das alterações epigenéticas ocorre apenas durante a vida do organismo individual. Tais modificações, no entanto, podem ter efeitos a longo prazo e ser transmitidas aos descendentes e às gerações subsequentes.

Marcação de luzes onde as moléculas do grupo metila se ligam a duas citosinas em uma molécula de DNA. A metilação do DNA é um dos vários mecanismos epigenéticos que as células usam para controlar a expressão gênica. Ele desempenha um papel importante no desenvolvimento normal de células e câncer. Crédito: Christoph Bock, Instituto Max Planck de Informática.

Importância

A epigenética tem sido um campo crescente desde meados da década de 1970. O ritmo da pesquisa epigenética aumentou significativamente desde o início dos anos 2000. Alguma idéia da velocidade com que isso aconteceu pode ser medida a partir do banco de dados da ISI Web of Knowledge. Entre 2000 e 2010, o número de artigos listados no banco de dados que continham a palavra epigenética no seu título cresceu de 100 para 1300.

Uma pesquisa mais recente realizada por Enal Razvi e Gary Oosta sobre o número de publicações científicas focadas na epigenética mostrou que isso teve uma taxa de crescimento anual de 12,5% nos anos entre 2012 e 2015.

O interesse pela epigenética tem sido alimentado pela evidência acumulada de que os mecanismos epigenéticos sustentam uma ampla variedade de doenças, comportamentos e outros problemas de saúde. As alterações epigenéticas estão agora associadas a uma ampla gama de doenças. Isso inclui quase todos os tipos de câncer, além de distúrbios respiratórios, cardiovasculares, autoimunes, reprodutivos e neurodegenerativos.

Muitos fatores são suspeitos de causar modificações epigenéticas. Sabe-se que o comportamento no estilo de vida, como dieta, sono e exercícios, causa mudanças, assim como a exposição a metais pesados, pesticidas, exaustão de diesel, fumaça de cigarro, radioatividade, bactérias e vírus.

A visibilidade pública da epigenética foi aumentada pelo estabelecimento do Projeto Epigenoma Humano (HEP). Este é um projeto internacional que foi lançado com fundos do governo e investimento privado em 2010 como uma sequela do Projeto Genoma Humano.

Ele foi criado para mapear a metilação do DNA e outros marcadores epigenéticos em todo o genoma humano, de modo a entender melhor a regulação do gene no desenvolvimento e na doença. Em 2015, o grupo havia descoberto informações importantes sobre os elementos funcionais que regulam a expressão gênica em 127 tecidos e tipos celulares.

A epigenética já está deixando sua marca na clínica. Quatro drogas já foram aprovadas pelo FDA para reverter mudanças epigenéticas aberrantes que causam câncer e muito mais no pipeline. Diversos estudos sugerem que as drogas inibidoras da metilação do DNA ajudam a aumentar a sensibilidade das células tumorais à terapia com inibidores do checkpoint imunológico.

Muitas empresas de diagnóstico também estão desenvolvendo testes, muitos usando anticorpos, para detectar biomarcadores epigenéticos para doenças como o câncer. Até que ponto o campo progrediu pode ser visto pelo fato de que, em 2016, analistas da Grand View Research previram que o mercado global de produtos epigenéticos custaria US $ 16,31 bilhões até 2022.

Descoberta

O termo “epigenética” foi cunhado pela primeira vez em 1942 por Conrad H. Waddington, um biólogo de desenvolvimento britânico, embriologista e geneticista da Universidade de Cambridge. Quando Waddington usou pela primeira vez o termo pouco se sabia sobre genes e seu papel hereditário.

Até a década de 1950, o termo foi usado para descrever os eventos que ajudaram um óvulo fertilizado a se tornar um organismo maduro. Em meados da década de 1980, o significado da palavra tornou-se mais preciso, sendo usado para descrever características hereditárias que não envolvem quaisquer alterações na sequência de DNA subjacente.

Um dos primeiros mecanismos epigenéticos a serem identificados foi a metilação do DNA. Este é um processo químico que envolve a adição de um único carbono e três hidrogênios, conhecidos como um grupo metil, a uma fita de DNA.

A adição do grupo metilo altera a atividade de um segmento de DNA sem alterar a sequência de DNA. É conhecido como “marca epigenética”. A citosina metilada foi detectada pela primeira vez em uma preparação de timo de bezerro em 1948 por Rollin Hotchkiss, do Instituto Rockefeller de Pesquisa Médica, em Nova York.

Levaria tempo, no entanto, para os pesquisadores descobrirem qual era a finalidade da citosina modificada. Em 1969, John S Griffith e Henry R Mahler, da Universidade de Indiana, sugeriram que isso poderia ajudar com o armazenamento de memória no cérebro. Esta foi a primeira vez que a metilação do DNA foi associada a uma função biológica. Em 1975, três grupos diferentes, independentemente, sugeriram que a metilação do DNA poderia desempenhar um papel na ativação e desativação de genes durante o desenvolvimento biológico. Um deles foi liderado por Arthur Riggs no Centro Médico Nacional da Cidade da Esperança, na Califórnia, outro por Robin Holliday, do Instituto Nacional de Pesquisa Médica, em Londres, e o último, por Ruth Sager, da Harvard Medical School.

Na década de 1990, surgiram evidências experimentais que reforçaram as hipóteses sobre a relação entre a metilação do DNA e a expressão gênica. Isso foi ajudado pelo desenvolvimento de técnicas na década de 1970, que permitiram aos cientistas clonar e sequenciar o DNA. A pesquisa na área foi auxiliada por um método desenvolvido por um grupo australiano de cientistas liderado por Marianne Frommer.

Esta técnica tornou possível isolar resíduos de citosina metilada em cadeias individuais de DNA tratando o DNA com o bissulfito de sódio químico. Juntamente com a amplificação do DNA por PCR e o aumento da tecnologia de sequenciamento do genoma, o método de bissulfito forneceu os meios para investigar a metilação do DNA e seu impacto na expressão gênica em uma escala sem precedentes. Isso poderia ser feito em amostras patológicas.

Uma das principais descobertas foi feita em 1985. Naquele ano, Adrian Bird e sua equipe na Universidade de Edimburgo demonstraram que a metilação do DNA ocorreu aleatoriamente e ocorreu em segmentos específicos de DNA conhecidos como ilhas CpG. Durante muito tempo não se soube qual era o significado disso. Em seguida, surgiu que a metilação de ilhas CpG foi fundamental na supressão de um gene.

A rede epigenética agora é conhecida por ter muitas camadas de complexidade. Dois tipos principais de modificações epigenéticas foram identificados. O primeiro tipo, que envolve a metilação do DNA, modifica genes, estas são pequenas seções de DNA que fornecem as instruções para a criação de uma proteína. A metilação do DNA sempre silencia o gene.

O segundo tipo de modificação afeta histonas, uma proteína específica que o DNA envolve. As histonas ajudam a comprimir a longa molécula de DNA, de modo que ela possa se encaixar na célula nuclear de uma célula. A modificação das histonas pode apertar ou afrouxar as bobinas de DNA. O aperto da bobina afeta o quanto um gene é exposto ou escondido da maquinaria de transcrição da célula. Descobriu-se que diferentes marcas químicas adicionadas à cauda da histona afetam esse processo. Estes marcadores incluem moléculas de acetila, fosfato ou ubiquitina.

Aplicação

Com a ajuda de novas tecnologias de genoma, numerosas doenças foram agora associadas a rupturas epigenéticas, especialmente aquelas influenciadas pelo ambiente. Uma das primeiras doenças ligadas às mudanças epigenéticas foi o câncer. No final da década de 1970, Holliday e Pugh demonstraram que a hipermetilação do DNA resultava em mudanças na regulação normal do gene que levavam ao câncer. Em particular, eles mostraram que a hipermetilação silenciava genes supressores de tumor.

Com base nisso, vários medicamentos contra o câncer foram desenvolvidos para inibir a metilação do DNA. A primeira dessas drogas foi a azacitidina (Vidaza). Este foi licenciado pela FDA em 2004 para o tratamento de cânceres no sangue. Sua aprovação marcou um marco importante no desenvolvimento da terapia epigenética do câncer. Desde então, outras duas drogas inibidoras de metilação do DNA foram aprovadas. Três drogas também foram aprovadas que inibem a desacetilação da história.

No entanto, apesar de seu sucesso, as novas drogas epigenéticas têm certas desvantagens. Os inibidores da metilase do DNA, por exemplo, têm baixa estabilidade química e podem causar efeitos colaterais tóxicos graves nos pacientes.

Além de novos tratamentos, a epigenética abriu uma nova estratégia para o diagnóstico. As chances de vencer o câncer melhoram muito se a doença for detectada em um estágio inicial. Diagnosticar o câncer cedo, no entanto, nem sempre é fácil.

Esforços estão em andamento para desenvolver testes que possam identificar a presença de marcadores epigenéticos moleculares nos fluidos biológicos de um paciente para identificar lesões precursoras ou câncer em seu estágio inicial. Estes repousam na detecção de padrões anormais de metilação do DNA em genes específicos, assinaturas de histonas e expressão alterada em pequenas moléculas de RNA. Os marcadores epigenéticos não estão sendo procurados apenas para a detecção precoce do câncer. Eles também podem ser úteis no manejo clínico dos pacientes.

Problemas

A pesquisa epigenética tornou-se uma ferramenta indispensável para determinar as relações gene-ambiente que afetam a exposição ao risco, o benefício terapêutico e a progressão da doença. No entanto, apesar de sua importância, muitos cientistas continuam a debater os parâmetros da epigenética e se isso deve ser confinado apenas a mudanças que ocorrem no nível do gene.

Alguns também estão preocupados com nossa capacidade de identificar um risco. Em que ponto, por exemplo, podemos julgar quando uma célula ou tecido se alterou tanto que um paciente tem o risco do aparecimento de câncer, uma recorrência, progressão do tumor ou resistência desenvolvida ao tratamento. Da mesma forma, um número questiona até que ponto a informação epigenética pode fornecer novos caminhos para o tratamento ou cura para o câncer. Além do que, além do mais,

Epigenética: linha do tempo dos principais eventos

Encontro Evento Pessoas Locais
1898 Um nucelotídeo chamado ácido tuberculínico encontrado para se ligar à proteína tuberculina. Agora é considerado o precursor da descoberta da metilação do DNA Ruppel Universidade de Philipps de Marburg
Novembro de 1925 A TB Johnson e a RD Coghill relataram ter detectado uma pequena quantidade de derivado de citosina metilada como subproduto da hidrodólise do ácido tuberculínico com ácido sulfúrico, mas outros cientistas se esforçaram para replicar seus resultados. Johnson, Coghill Universidade de Yale
1942 “Epigenética” cunhada como um termo para descrever como os genes interagem com o ambiente para produzir as características físicas de um organismo Waddngton Universidade de Cambridge
Março de 1948 Hotchkiss descobriu o primeiro nucleotídeo de DNA naturalmente modificado, a citosina, em uma cromatografia de DNA de timo de bezerro Hotchkiss Instituto Rockefeller
Maio de 1951 5-methcytosine isolado em ácidos nucléicos pela primeira vez Wyatt
1957 Conrad Waddington desenvolve modelo de paisagem epigenética para mostrar o processo de tomada de decisão celular durante o desenvolvimento biológico Waddngton Universidade de Cambridge
22 de abril de 1961 Genes ligados à inativação do cromossomo X em embriões de camundongos fêmeas Lyon Universidade de Cambridge
23 de janeiro de 1962 Conceito de enzimas de restrição e modificação nascidas Arber , Dussoix Universidade de Genebra
Julho de 1969 Descoberta de metilase, uma enzima, encontrada para adicionar grupos metil protetores ao DNA Arber , Linn Universidade de Genebra
1975 Metilação do DNA sugerida como mecanismo por trás do silenciamento do cromossomo em embriões Riggs, Sager, Kitchen Centro Médico Nacional City of Hope, Universidade de Harvard
1975 Metilação do DNA proposta como mecanismo importante para o controle da expressão gênica em organismos superiores Hoilliday, Pugh Instituto Nacional de Pesquisa Médica
Julho de 1981 Primeira evidência fornecida para mostrar que a metilação do DNA envolvia o silenciamento do cromossomo X Compere, Palmitter Instituto Médico Howard Hughes
1982 – 1985 Estudos revelam que a azacitidina, um agente citotóxico desenvolvido pela Upjohn, inibe a metilação do DNA
1982 A azacitidina não consegue a aprovação do FDA para o tratamento da leucemia mielogênica aguda devido à falta de estudos controlados mostrando benefício clínico
6 de janeiro de 1983 Perda generalizada de metilação do DNA encontrada em ilhas de citosina-guanina (CpG) em amostras de tumores Feinberg, Vogelstein Universidade Johns Hopkins
Janeiro de 1985 Metilação do DNA encontrada em segmentos de DNA específicos chamados ilhas CpG Pássaro, Taggart, Fromer, Miller, Macleod Universidade de Edimburgo, Laboratórios Kanematsu, Universidade de Columbia
20 de outubro de 1988 Clonagem da primeira enzima mamífera (DNA metiltransferase, DNMT) que catalisa a transferência do grupo metila para o DNA Bestor, Laudano, Mattaliano, Ingram Instituto de Tecnologia de Massachusetts
Setembro de 1989 Metilação do DNA sugerida para inativar genes supressores de tumor Greger, Passarge, Hopping, Messmer, Horsthemke Instituto de Genética Humana
1 de março de 1992 Método desenvolvido para isolar resíduos de citosina metilada em fitas individuais de DNA, proporcionando meios para realizar o sequenciamento genômico da metilação do DNA
12 de junho de 1992 Primeiro modelo de camundongo transgênico criado para estudar a ligação entre a metilação do DNA e a doença Li, Bestor, Jaenisch Instituto Whitehead de Pesquisa Biomédica
1 de outubro de 1992 Primeira evidência experimental mostrando ligações entre dieta e metilação do DNA e sua relação com o câncer Zapisek, Cronin, Lyn-Cook, Poirier FDA, Centro Nacional de Pesquisa Toxicológica
21 de abril de 1995 A primeira evidência publicada para demonstrar a redução da metilação do DNA contribui para a formação de tumores Laird, Jackson-Grusby, Fazeli, Dickinson, Jung, Li, Weinberg, Jaenisch Instituto de Tecnologia de Massachusetts, Hospital Geral de Massachusetts
20 de julho de 1999 Metilação do DNA de ilhas CpG relacionadas ao câncer colorretal Toyota, Ahuja, Ohe-Toyota, Herman, Baylin, Issa Universidade Johns Hopkins
Novembro de 1999 Primeira evidência de mamíferos de que as mudanças epigenéticas podem ser transmitidas por gerações Morgan, Sutherland, Martin, Whitelaw Universidade de Sydney
2001 A Pharmion licencia a azacitidina da Pharmacia e Upjohn para a tecnologia de azacidadidina da Pharmacia, patentes e dados clínicos
2004 FDA aprovou o primeiro medicamento inibidor de metilação do DNA, azacitidina (Vidaza®), para tratamento de doença rara da medula óssea
2006 FDA aprovou o segundo inibidor de metilação do DNA, decatabine (Dacogen)
6 de outubro de 2006 FDA aprovou o primeiro inibidor da histona desacetilase, o Vorinostat (Zolinza), para o linfoma cutâneo de células T
Novembro de 2009 FDA aprovou o segundo inibidor da histona deactilase, Romidepsin (Istodax), para o linfoma cutâneo de células T
2012 Aprovação europeia de decatabina (Dacogen) para o tratamento da leucemia mieloide aguda
Abril de 2015 Autoridades reguladoras chinesas aprovaram a Chidamide, um inibidor da histona desacidase, para o linfoma de células T periféricas
27 de agosto de 2015 Experiências com camundongos mostraram que o tratamento com azacitidina aumentou a capacidade de resposta dos tumores à terapia anti-CTLA-4

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