Genética

Alterações e síndromes cromossômicas: aneuploidia, euploidia e inversão

Alterações e síndromes cromossômicas: aneuploidia, euploidia e inversão
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Distúrbios hereditários podem surgir quando os cromossomos se comportam de forma anormal durante a meiose. Os distúrbios cromossômicos podem ser divididos em duas categorias: anormalidades no número de cromossomos e rearranjos estruturais cromossômicos. Como até pequenos segmentos de cromossomos podem abranger muitos genes, os distúrbios cromossômicos são caracteristicamente dramáticos e freqüentemente fatais.

Distúrbios no número de cromossomos

O isolamento e a observação microscópica dos cromossomos formam a base da citogenética e é o principal método pelo qual os médicos detectam anormalidades cromossômicas em humanos. Um cariótipo é o número e a aparência dos cromossomos, incluindo seu comprimento, padrão de bandas e posição do centrômero. Para obter uma visão do cariótipo de um indivíduo, os citologistas fotografam os cromossomos e, em seguida, recortam e colam cada cromossomo em um gráfico ou cariograma ( Figura ).

Este é um cariótipo de uma fêmea humana. Existem 22 pares homólogos de cromossomos e um par de cromossomos X.
Este cariograma mostra os cromossomas de uma célula imune humana feminina durante a mitose. (crédito: Andreas Bolzer, et al)
CARREIRAS EM AÇÃO

Geneticistas usam cariogramas para identificar aberrações cromossômicas. O cariótipo é um método pelo qual traços caracterizados por anormalidades cromossômicas podem ser identificados a partir de uma única célula. Para observar o cariótipo de um indivíduo, as células de uma pessoa (como glóbulos brancos) são coletadas a partir de uma amostra de sangue ou outro tecido.

No laboratório, as células isoladas são estimuladas a começar a se dividir ativamente. Uma substância química é então aplicada às células para impedir a mitose durante a metáfase. As células são então fixadas em um slide.

O geneticista então mancha os cromossomos com um dos vários corantes para visualizar melhor os padrões distintos e reprodutíveis de bandas de cada par de cromossomos. Após a coloração, os cromossomos são visualizados usando microscopia de campo claro.

Um citogeneticista experiente pode identificar cada banda. Além dos padrões de bandas, os cromossomos são identificados com base no tamanho e localização do centrômero. Para obter a representação clássica do cariótipo em que os pares homólogos de cromossomos estão alinhados em ordem numérica, do mais longo ao mais curto, o geneticista obtém uma imagem digital, identifica cada cromossomo e organiza manualmente os cromossomos nesse padrão ( Figura ).

Em sua forma mais básica, o cariograma pode revelar anormalidades genéticas nas quais um indivíduo tem cromossomos demais ou poucos cromossomos por célula. Exemplos disso são a síndrome de Down, que é identificada por uma terceira cópia do cromossomo 21, e a síndrome de Turner, que é caracterizada pela presença de apenas um cromossomo X nas mulheres em vez de dois.

Os geneticistas também podem identificar grandes deleções ou inserções de DNA. Por exemplo, a síndrome de Jacobsen, que envolve características faciais distintas, assim como defeitos cardíacos e hemorrágicos, é identificada por uma deleção no cromossomo 11.

Finalmente, o cariótipo pode identificar as translocações., que ocorre quando um segmento de material genético se rompe de um cromossomo e se liga a outro cromossomo ou a uma parte diferente do mesmo cromossomo. Translocações estão implicadas em certos tipos de câncer, incluindo leucemia mieloide crônica.

Ao observar um cariograma, os geneticistas podem realmente visualizar a composição cromossômica de um indivíduo para confirmar ou prever anormalidades genéticas na prole, mesmo antes do nascimento.

Não-isenções, duplicações e exclusões

De todos os distúrbios cromossômicos, as anormalidades no número de cromossomos são mais facilmente identificáveis ​​a partir de um cariograma. Distúrbios do número de cromossomos incluem a duplicação ou perda de cromossomos inteiros, bem como mudanças no número de conjuntos completos de cromossomos.

Eles são causados ​​por não- disjunção , que ocorre quando pares de cromossomos homólogos ou cromátides irmãs não conseguem se separar durante a meiose. O risco de não-disjunção aumenta com a idade dos pais.

A não-disjunção pode ocorrer durante a meiose I ou II, com resultados diferentes ( Figura ). Se os cromossomos homólogos não conseguem se separar durante a meiose I, o resultado são dois gametas que não possuem esse cromossomo e dois gametas com duas cópias do cromossomo.

Se as cromátides irmãs falharem em se separar durante a meiose II, o resultado é um gameta que não tem esse cromossomo, dois gametas normais com uma cópia do cromossomo e um gameta com duas cópias do cromossomo.

Esta ilustração mostra não-disjunção durante a meiose I e a meiose II. A não-disjunção durante a meiose I ocorre quando um par homólogo não consegue se separar e resulta em dois gametas com n + 1 cromossomos e dois gametas com n-1 cromossomos. A não-disjunção durante a meiose II ocorre quando as cromátides irmãs não se separam e resulta em um gameta com n + 1 cromossomos, um gameta com cromossomos n-1 e dois gametas normais.
Após a meiose, cada gameta tem uma cópia de cada cromossomo. A não-disjunção ocorre quando os cromossomos homólogos (meiose I) ou as cromátides irmãs (meiose II) não se separam durante a meiose.

Um indivíduo com o número apropriado de cromossomos para sua espécie é chamado euploide ; em humanos, euploidia corresponde a 22 pares de autossomos e um par de cromossomos sexuais. Um indivíduo com um erro no número de cromossomos é descrito como aneuploide , um termo que inclui monossomia (perda de um cromossomo) ou trissomia(ganho de um cromossomo estranho).

Os zigotos humanos monossômicos que não possuem uma cópia de um autossomo invariavelmente não desenvolvem o nascimento porque possuem apenas uma cópia dos genes essenciais. A maioria das trissomias autossômicas também não se desenvolve até o nascimento; entretanto, duplicações de alguns dos cromossomos menores (13, 15, 18, 21 ou 22) podem resultar em descendentes que sobrevivem por várias semanas a muitos anos. Indivíduos trissômicos sofrem de um tipo diferente de desequilíbrio genético: um excesso na dose do gene.

As funções celulares são calibradas para a quantidade de produto gênico produzido por duas cópias (doses) de cada gene; adicionar uma terceira cópia (dose) interrompe esse equilíbrio. A trissomia mais comum é a do cromossomo 21, que leva à síndrome de Down. Indivíduos com este distúrbio hereditário têm características físicas características e atrasos no desenvolvimento do crescimento e da cognição.Figura ).

Este gráfico mostra o risco de síndrome de Down no feto por idade materna. Risco aumenta dramaticamente após uma idade materna de 35 anos.
A incidência de ter um feto com trissomia 21 aumenta dramaticamente com a idade materna.

Os humanos exibem efeitos deletérios dramáticos com trissomias autossômicas e monossomias. Portanto, pode parecer contra-intuitivo que as fêmeas e machos humanos possam funcionar normalmente, apesar de transportar diferentes números do cromossomo X. Em parte, isso ocorre devido a um processo chamado inativação X.

No início do desenvolvimento, quando os embriões femininos de mamíferos consistem em apenas alguns milhares de células, um cromossomo X em cada célula inativa ao se condensar em uma estrutura chamada corpo de Barr. Os genes no cromossomo X inativo não são expressos. O cromossomo X particular (materno ou paterno) que é inativado em cada célula é aleatório, mas uma vez que a inativação ocorre, todas as células descendentes dessa célula terão o mesmo cromossomo X inativo. Por este processo, as fêmeas compensam sua dupla dose genética do cromossomo X.

Nos chamados gatos “casco de tartaruga”, a inativação do X é observada como variegação da cor da pelagem ( Figura ). As fêmeas heterozigóticas para um gene da cor do revestimento ligado ao X expressarão uma de duas cores de revestimento diferentes em diferentes regiões do seu corpo, correspondendo a qualquer cromossomo X que seja inativado no progenitor celular embrionário daquela região. Quando você vê um gato de tartaruga, você saberá que tem que ser uma fêmea.

Foto de um gato de tartaruga.
A inativação embrionária de um dos dois diferentes cromossomos X que codificam diferentes cores de revestimento dá origem ao fenótipo da carapaça de tartaruga em gatos. (crédito: Michael Bodega)

Em um indivíduo portador de um número anormal de cromossomos X, os mecanismos celulares inativarão todos menos um X em cada uma de suas células. Como resultado, as anormalidades cromossômicas X estão tipicamente associadas a defeitos físicos e mentais leves, além de esterilidade. Se o cromossomo X estiver ausente, o indivíduo não se desenvolverá.

Diversos erros no número de cromossomos sexuais foram caracterizados. Indivíduos com três cromossomos X, chamados triplo-X, parecem femininos, mas expressam atrasos no desenvolvimento e reduzem a fertilidade. O complemento cromossômico XXY, correspondente a um tipo de síndrome de Klinefelter, corresponde a indivíduos do sexo masculino com testículos pequenos, mamas aumentadas e pelos corporais reduzidos.

O cromossomo X extra sofre inativação para compensar o excesso de dosagem genética. A síndrome de Turner, caracterizada como um complemento do cromossomo X0 (ou seja, apenas um cromossomo sexual), corresponde a um indivíduo do sexo feminino com baixa estatura, pele alada na região do pescoço, deficiência auditiva e cardíaca e esterilidade.

Um indivíduo com mais do que o número correto de conjuntos de cromossomos (dois para espécies diploides) é chamado poliploide . Por exemplo, a fertilização de um ovo diploide anormal com um esperma haploide normal produziria um zigoto triploide.

Animais poliploides são extremamente raros, com apenas alguns exemplos entre os vermes chatos, crustáceos, anfíbios, peixes e lagartos. Os animais triploides são estéreis porque a meiose não pode prosseguir normalmente com um número ímpar de conjuntos de cromossomos. Em contraste, a poliploidia é muito comum no reino vegetal, e as plantas poliploides tendem a ser maiores e mais robustas do que os euploides de suas espécies.

Rearranjos Estruturais Cromossômicos

Os citologistas caracterizaram numerosos rearranjos estruturais nos cromossomos, incluindo duplicações parciais, deleções, inversões e translocações. Duplicações e deleções freqüentemente produzem descendentes que sobrevivem, mas exibem anormalidades físicas e mentais. Cri-du-chat (do francês para “chorar do gato”) é uma síndrome associada a anormalidades do sistema nervoso e características físicas identificáveis ​​que resulta de uma deleção da maioria do braço pequeno do cromossomo 5 ( Figura ). Os bebês com esse genótipo emitem um grito agudo característico, no qual o nome do distúrbio é baseado.

Foto mostra menino com síndrome de cri-du-chat em quatro diferentes idades (idades de dois, quatro, nove e doze).
Este indivíduo com síndrome de cri-du-chat é apresentado em várias idades: (A) dois anos de idade, (B) quatro anos de idade, (C) nove anos de idade e (D) 12 anos de idade. (Crédito: Paola Cerruti Mainardi)

As inversões e translocações cromossômicas podem ser identificadas pela observação de células durante a meiose, porque os cromossomos homólogos com um rearranjo em um dos pares devem se contorcer para manter o alinhamento de genes apropriado e parear efetivamente durante a prófase I.

Uma inversão cromossômica é o descolamento, rotação de 180 ° e reinserção de parte de um cromossomo ( Figura ). A menos que eles interrompam uma sequência genética, as inversões apenas alteram a orientação dos genes e provavelmente terão mais efeitos leves do que os erros aneuploides.

EVOLUÇÃO EM AÇÃO: Inversão do cromossomo 18

Nem todos os rearranjos estruturais dos cromossomos produzem indivíduos inviáveis, prejudicados ou inférteis. Em casos raros, essa mudança pode resultar na evolução de uma nova espécie. De fato, uma inversão no cromossomo 18 parece ter contribuído para a evolução dos seres humanos. Essa inversão não está presente em nossos parentes genéticos mais próximos, os chimpanzés.

Acredita-se que a inversão do cromossomo 18 tenha ocorrido nos primeiros humanos após a divergência de um ancestral comum com chimpanzés há aproximadamente cinco milhões de anos. Pesquisadores sugeriram que um longo trecho de DNA foi duplicado no cromossomo 18 de um ancestral de humanos, mas que durante a duplicação foi invertido (inserido no cromossomo em orientação reversa.

Uma comparação de genes humanos e de chimpanzés na região dessa inversão indica que dois genes – ROCK1 e USP14 – estão mais afastados do cromossomo 18 do que do cromossomo chimpanzé correspondente. Isso sugere que um dos pontos de quebra de inversão ocorreu entre esses dois genes. Curiosamente, humanos e chimpanzés expressam a USP14 em níveis distintos em tipos de células específicas, incluindo células corticais e fibroblastos.

Talvez a inversão do cromossomo 18 em um ser humano ancestral tenha reposicionado genes específicos e redefinido seus níveis de expressão de uma maneira útil. Porque tanto o ROCK1 quanto o USP14código para enzimas, uma mudança na sua expressão poderia alterar a função celular. Não se sabe como essa inversão contribuiu para a evolução dos hominídeos, mas parece ser um fator significativo na divergência de humanos de outros primatas. 1

Uma translocação ocorre quando um segmento de um cromossomo se dissocia e se liga a um cromossomo diferente, não homólogo. Translocações podem ser benignas ou ter efeitos devastadores, dependendo de como as posições dos genes são alteradas em relação às seqüências regulatórias. Notavelmente, translocações específicas têm sido associadas com vários tipos de câncer e com esquizofrenia. As translocações recíprocas resultam da troca de segmentos cromossômicos entre dois cromossomos não homólogos, de modo que não há ganho ou perda de informação genética ( Figura ).

A parte a mostra uma inversão em um cromossomo. Dois cromossomos idênticos são mostrados, exceto por uma pequena seção que foi invertida no segundo cromossomo. A parte b mostra uma translocação recíproca, na qual o DNA é transferido de um cromossomo para outro. Nenhuma informação genética é obtida ou perdida no processo.
Uma (a) inversão ocorre quando um segmento cromossômico quebra do cromossomo, inverte sua orientação e, em seguida, se reconecta na posição original. A (b) translocação recíproca ocorre entre dois cromossomos não-homólogos e não faz com que nenhuma informação genética seja perdida ou duplicada. (crédito: modificação do trabalho pelo Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (EUA)

Resumo da seção

O número, tamanho, forma e padrão de bandas dos cromossomos os tornam facilmente identificáveis ​​em um cariograma e permitem a avaliação de muitas anormalidades cromossômicas. Distúrbios no número de cromossomos, ou aneuploidias, são tipicamente letais para o embrião, embora alguns genótipos trissômicos sejam viáveis. Por causa da inativação do X, as aberrações nos cromossomos sexuais geralmente têm efeitos mais leves em um indivíduo.

As aneuploidias também incluem instâncias em que segmentos de um cromossomo são duplicados ou excluídos. As estruturas cromossômicas também podem ser rearranjadas, por exemplo, por inversão ou translocação. Ambas as aberrações podem resultar em efeitos negativos no desenvolvimento ou morte. Porque eles forçam os cromossomos a assumir pares contorcidos durante a meiose I.

Glossário

aneuplóide
um indivíduo com um erro no número de cromossomos; inclui exclusões e duplicações de segmentos cromossômicos
autossomo
qualquer um dos cromossomos não sexuais
inversão cromossômica
o descolamento, rotação de 180 ° e reinserção de um braço de cromossomo
Euploidia aneuplóide
um indivíduo com o número apropriado de cromossomos para suas espécies
cariograma
a imagem fotográfica de um cariótipo
cariótype
o número e a aparência dos cromossomos de um indivíduo, incluindo o tamanho, os padrões de bandas e a posição do centrômero
monossomia
um genótipo de outra forma diplóide em que um cromossomo está faltando
não-disjunção
o fracasso dos homólogos sinapsos em se separarem completamente e migrarem para pólos separados durante a primeira divisão celular da meiose
poliplóide
um indivíduo com um número incorreto de conjuntos de cromossomos
translocação
o processo pelo qual um segmento de um cromossomo se dissocia e se conecta a um cromossomo diferente, não homólogo
trissomia
um genótipo de outra forma diplóide em que um cromossomo inteiro é duplicado
X inativação
a condensação de cromossomos X em corpos de Barr durante o desenvolvimento embrionário em fêmeas para compensar a dose genética dupla

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